Wanneer een hersentumor op de conventionele manier met radiotherapie wordt bestreden, worden niet alleen de kwaadaardige cellen door de straling geraakt; er vallen ook nogal wat onschuldige slachtoffers onder de nog gezonde cellen.
De wiskundige Corine Vroegindeweij modelleerde voor de hersenen een subtielere bestralingsmethode en promoveerde twee weken geleden op deze Boron Neutron Capture Theory, ofwel BNCT.
Vroegindeweij richtte haar onderzoek op de glioblastoma multiforme, een inktvisachtige tumorsoort, die meestal bestaat uit een moederkern met tentakels en daardoor met traditionele radiotherapie moeilijk te bestrijden is, omdat daarmee ook veel gezonde cellen aan de straling blootgesteld worden. BNCT daarentegen concentreert de straling in de tumorcellen. De therapie is gebaseerd op twee componenten, te weten boriumatomen en neutronen, die afzonderlijk in de juiste dosering nauwelijks schade toebrengen aan de hersencellen, terwijl de combinatie ervan voor een nucleaire reactie zorgt die plaatselijk straling oplevert. Daardoor wordt de DNA-structuur van de zieke cellen vernietigd en de verdere verspreiding van de tumor voorkomen.
De boriumatomen worden met behulp van een zogeheten drager via de bloedbaan bij de tumor gebracht. Doordat bij de zieke cellen de bloed-hersenbarrière (de wand tussen bloedvaten en hersenen) beschadigd is, kunnen de dragermoleculen juist op die plaatsen de bloedbaan verlaten, via de gaten in de heg, als het ware.
Vervolgens worden de hersenen van buitenaf bestraald met neutronen. Wanneer die de boriumatomen bereiken, treedt een reactie op waarbij een lithium- en een heliumkern (alfa-deeltje) worden uitgezonden. De invloedssfeer van deze deeltjes, hun weglengte, is ongeveer gelijk aan de diameter van een cel, waardoor alleen schade wordt toegebracht in de cellen waar het borium zich bevindt. ,,Terwijl bij traditionele radiotherapie fotonen worden gebruikt, die een weglengte van centimeters hebben”, legt Vroegindeweij uit. ,,Die huppelen vrolijk overal doorheen.”
Bij de nucleaire reactie gaat het erom of er voldoende energie in de celkern wordt afgezet om het DNA te vernietigen. ,,Hoe dichter het borium zich bij die kern bevindt, hoe effectiever de reactie is”, legt Vroegindeweij uit. ,,Dat komt doordat de deeltjes die vrijkomen bij de reactie maar een heel kleine reikwijdte hebben. Dus wil je weten waar in de cel de borium-atomen – die niet homogeen verdeeld zitten – precies terecht komen. Daar kun je achter komen als je het transport van die atomen heel gedetailleerd beschrijft, wat ik gedaan heb metbehulp van Monte-Carlo technieken. Die heb ik daarna geverifieerd met enkele experimenten.”
De Monte-Carlo techniek is een statistische methode die je gebruikt wanneer een fysische beschrijving van een ingewikkeld proces onuitvoerbaar complexe berekeningen met zich mee zou brengen. Door het proces maar vaak genoeg te simuleren krijg je toch een uitkomst. Zoals het bij het gooien van een dobbelsteen ondoenlijk is om met behulp van mechanica uit te rekenen op welke kant hij zal rollen, terwijl je wel weet dat hij ongeveer zeventien keer op de zes zal vallen als je honderd keer gooit. Vroegindeweij gebruikte deze wiskundige truc om allerlei beginvoorwaarden te variëren en zo na vele simulaties inzicht te krijgen in het complexe geheel van borium-reactie en bijreacties.
Het opgestelde model controleerde ze vervolgens met metingen. Vroegindeweij: ,,Daarvoor gebruikte ik de Chinese hamstercel. Dat is de standaard voor dit soort experimenten, hij lijkt op de hersencel. Je neemt een buisje met cellen, voegt er borium aan toe en beschiet ze met neutronen. Als dan bijvoorbeeld vijftig van de honderd cellen gestorven zijn – dat wordt zichtbaar doordat ze zich niet meer delen – kun je terugrekenen waar in de cel de nucleaire reactie heeft plaatsgevonden en waar de borium-atomen hebben gezeten. Het bleek dat de metingen goed overeenkwamen met de berekeningen.”
Opensnijden
Vroegindeweij beperkte haar onderzoek niet tot het cellulaire niveau. Een belangrijke invoervariabele bij de modellering is namelijk de energie van de neutronen op het moment dat ze het borium bereiken. Die energie is op haar beurt weer afhankelijk van de beginsnelheid van de neutronen, en van de diepte waarop de tumor zich bevindt. ,,Ter plaatse van de tumor moeten de neutronen een lage energie hebben, anders schieten ze hun doel – het borium – voorbij”, aldus Vroegindeweij. ,,Dat worden thermische neutronen genoemd. Een tumor die net aan de oppervlakte ligt, moet dus ook met dergelijke neutronen bestraald worden. Maar bij diepergelegen tumoren werkt dat niet, omdat het aantal thermische neutronen snel afneemt naarmate men dieper in het weefsel komt, aangezien ze al op de eerdere lagen botsen en daar energie verliezen. Om dat probleem te verhelpen kun je natuurlijk de schedel opensnijden, zoals de Japanners doen. Onze oplossing is echter om dan zogeheten epithermische neutronen te gebruiken. Die hebben meer energie, kunnen daardoor dieper penetreren en zijn juist thermisch geworden als ze het gezwel bereiken.”
Om die indringdikte te modelleren deed Vroegindeweij onderzoek aan een ‘fantoom’, een bak water die een hoofd voorstelt. ,,Zo’n fantoom is een goed gedefinieerd iets, waar je lekker aan kunt rekenen”, zegt ze. ,,In tegenstelling tot echte hoofden, met al die rare uitsteeksels als oren en neuzen. Met behulp van het fantoom heb ik het spectrum van de neutronen bepaald op verschillende dieptes. Zodat ik wist hoeveel energie de deeltjes hebben op twee, vijf of tien centimeter. Dat was vervolgens dus de invoer voor de berekeningen op de microscopische schaal van de cel.”
Voor veel van het onderzoek waren naast epithermische toch ook thermische neutronen nodig. Apparatuur daarvoor bestond echter alleen in de VS, Zweden en Japan, en niet in Petten, waar Vroegindeweij haar promotieonderzoek verrichtte bij het Energieonderzoek Centrum Nederland (ECN). Daarom paste ze de Lage Flux Reactor van het centrum aan om de neutronen met de juiste energie te kunnen genereren.
,,In Petten was al een Hoge Flux Reactor, de HFR, met een epithermische bundel, maar als ik die had willen gebruiken voor de thermische bundel, dan had ik hem helemaal moeten verbouwen”, aldus Vroegindeweij. ,,De LFR was kleinschaliger en flexibeler. Die konden ze gewoon op verzoek laten draaien. Mijn aanpassingen bestonden uit grafieten en loden platen om de neutronen precies de goede, lage snelheid te geven en de ongewenste deeltjes te filtreren. Ook dit proces van neutronen-generatie heb ik helemaal gemodelleerd, weer met een combinatie van Monte-Carlo en deterministische technieken. Het determinisme geeft indicaties, Monte-Carlo geeft de details. Alleen kost het de computer dan twee tot drie weken om alles door te rekenen.”
,,Ik heb dus gewerkt op het niveau van meters, toen ik met die reactor bezig was, op het niveau van centimeters met die fantoomberekeningen en op het niveau van micrometers, toen ik de processen in de cel zelf modelleerde. De uitkomsten van het ene deelproces vormden weer de invoer van het volgende, en zo heb ik een redelijk model gemaakt van de hele BNCT-therapie. Het zal vooral gebruikt worden als leermiddel en gereedschap voor radiobiologen. En als stap in het totale BNCT-onderzoek natuurlijk.”
(M.P.)
,
Wanneer een hersentumor op de conventionele manier met radiotherapie wordt bestreden, worden niet alleen de kwaadaardige cellen door de straling geraakt; er vallen ook nogal wat onschuldige slachtoffers onder de nog gezonde cellen. De wiskundige Corine Vroegindeweij modelleerde voor de hersenen een subtielere bestralingsmethode en promoveerde twee weken geleden op deze Boron Neutron Capture Theory, ofwel BNCT.
Vroegindeweij richtte haar onderzoek op de glioblastoma multiforme, een inktvisachtige tumorsoort, die meestal bestaat uit een moederkern met tentakels en daardoor met traditionele radiotherapie moeilijk te bestrijden is, omdat daarmee ook veel gezonde cellen aan de straling blootgesteld worden. BNCT daarentegen concentreert de straling in de tumorcellen. De therapie is gebaseerd op twee componenten, te weten boriumatomen en neutronen, die afzonderlijk in de juiste dosering nauwelijks schade toebrengen aan de hersencellen, terwijl de combinatie ervan voor een nucleaire reactie zorgt die plaatselijk straling oplevert. Daardoor wordt de DNA-structuur van de zieke cellen vernietigd en de verdere verspreiding van de tumor voorkomen.
De boriumatomen worden met behulp van een zogeheten drager via de bloedbaan bij de tumor gebracht. Doordat bij de zieke cellen de bloed-hersenbarrière (de wand tussen bloedvaten en hersenen) beschadigd is, kunnen de dragermoleculen juist op die plaatsen de bloedbaan verlaten, via de gaten in de heg, als het ware.
Vervolgens worden de hersenen van buitenaf bestraald met neutronen. Wanneer die de boriumatomen bereiken, treedt een reactie op waarbij een lithium- en een heliumkern (alfa-deeltje) worden uitgezonden. De invloedssfeer van deze deeltjes, hun weglengte, is ongeveer gelijk aan de diameter van een cel, waardoor alleen schade wordt toegebracht in de cellen waar het borium zich bevindt. ,,Terwijl bij traditionele radiotherapie fotonen worden gebruikt, die een weglengte van centimeters hebben”, legt Vroegindeweij uit. ,,Die huppelen vrolijk overal doorheen.”
Bij de nucleaire reactie gaat het erom of er voldoende energie in de celkern wordt afgezet om het DNA te vernietigen. ,,Hoe dichter het borium zich bij die kern bevindt, hoe effectiever de reactie is”, legt Vroegindeweij uit. ,,Dat komt doordat de deeltjes die vrijkomen bij de reactie maar een heel kleine reikwijdte hebben. Dus wil je weten waar in de cel de borium-atomen – die niet homogeen verdeeld zitten – precies terecht komen. Daar kun je achter komen als je het transport van die atomen heel gedetailleerd beschrijft, wat ik gedaan heb metbehulp van Monte-Carlo technieken. Die heb ik daarna geverifieerd met enkele experimenten.”
De Monte-Carlo techniek is een statistische methode die je gebruikt wanneer een fysische beschrijving van een ingewikkeld proces onuitvoerbaar complexe berekeningen met zich mee zou brengen. Door het proces maar vaak genoeg te simuleren krijg je toch een uitkomst. Zoals het bij het gooien van een dobbelsteen ondoenlijk is om met behulp van mechanica uit te rekenen op welke kant hij zal rollen, terwijl je wel weet dat hij ongeveer zeventien keer op de zes zal vallen als je honderd keer gooit. Vroegindeweij gebruikte deze wiskundige truc om allerlei beginvoorwaarden te variëren en zo na vele simulaties inzicht te krijgen in het complexe geheel van borium-reactie en bijreacties.
Het opgestelde model controleerde ze vervolgens met metingen. Vroegindeweij: ,,Daarvoor gebruikte ik de Chinese hamstercel. Dat is de standaard voor dit soort experimenten, hij lijkt op de hersencel. Je neemt een buisje met cellen, voegt er borium aan toe en beschiet ze met neutronen. Als dan bijvoorbeeld vijftig van de honderd cellen gestorven zijn – dat wordt zichtbaar doordat ze zich niet meer delen – kun je terugrekenen waar in de cel de nucleaire reactie heeft plaatsgevonden en waar de borium-atomen hebben gezeten. Het bleek dat de metingen goed overeenkwamen met de berekeningen.”
Opensnijden
Vroegindeweij beperkte haar onderzoek niet tot het cellulaire niveau. Een belangrijke invoervariabele bij de modellering is namelijk de energie van de neutronen op het moment dat ze het borium bereiken. Die energie is op haar beurt weer afhankelijk van de beginsnelheid van de neutronen, en van de diepte waarop de tumor zich bevindt. ,,Ter plaatse van de tumor moeten de neutronen een lage energie hebben, anders schieten ze hun doel – het borium – voorbij”, aldus Vroegindeweij. ,,Dat worden thermische neutronen genoemd. Een tumor die net aan de oppervlakte ligt, moet dus ook met dergelijke neutronen bestraald worden. Maar bij diepergelegen tumoren werkt dat niet, omdat het aantal thermische neutronen snel afneemt naarmate men dieper in het weefsel komt, aangezien ze al op de eerdere lagen botsen en daar energie verliezen. Om dat probleem te verhelpen kun je natuurlijk de schedel opensnijden, zoals de Japanners doen. Onze oplossing is echter om dan zogeheten epithermische neutronen te gebruiken. Die hebben meer energie, kunnen daardoor dieper penetreren en zijn juist thermisch geworden als ze het gezwel bereiken.”
Om die indringdikte te modelleren deed Vroegindeweij onderzoek aan een ‘fantoom’, een bak water die een hoofd voorstelt. ,,Zo’n fantoom is een goed gedefinieerd iets, waar je lekker aan kunt rekenen”, zegt ze. ,,In tegenstelling tot echte hoofden, met al die rare uitsteeksels als oren en neuzen. Met behulp van het fantoom heb ik het spectrum van de neutronen bepaald op verschillende dieptes. Zodat ik wist hoeveel energie de deeltjes hebben op twee, vijf of tien centimeter. Dat was vervolgens dus de invoer voor de berekeningen op de microscopische schaal van de cel.”
Voor veel van het onderzoek waren naast epithermische toch ook thermische neutronen nodig. Apparatuur daarvoor bestond echter alleen in de VS, Zweden en Japan, en niet in Petten, waar Vroegindeweij haar promotieonderzoek verrichtte bij het Energieonderzoek Centrum Nederland (ECN). Daarom paste ze de Lage Flux Reactor van het centrum aan om de neutronen met de juiste energie te kunnen genereren.
,,In Petten was al een Hoge Flux Reactor, de HFR, met een epithermische bundel, maar als ik die had willen gebruiken voor de thermische bundel, dan had ik hem helemaal moeten verbouwen”, aldus Vroegindeweij. ,,De LFR was kleinschaliger en flexibeler. Die konden ze gewoon op verzoek laten draaien. Mijn aanpassingen bestonden uit grafieten en loden platen om de neutronen precies de goede, lage snelheid te geven en de ongewenste deeltjes te filtreren. Ook dit proces van neutronen-generatie heb ik helemaal gemodelleerd, weer met een combinatie van Monte-Carlo en deterministische technieken. Het determinisme geeft indicaties, Monte-Carlo geeft de details. Alleen kost het de computer dan twee tot drie weken om alles door te rekenen.”
,,Ik heb dus gewerkt op het niveau van meters, toen ik met die reactor bezig was, op het niveau van centimeters met die fantoomberekeningen en op het niveau van micrometers, toen ik de processen in de cel zelf modelleerde. De uitkomsten van het ene deelproces vormden weer de invoer van het volgende, en zo heb ik een redelijk model gemaakt van de hele BNCT-therapie. Het zal vooral gebruikt worden als leermiddel en gereedschap voor radiobiologen. En als stap in het totale BNCT-onderzoek natuurlijk.”
(M.P.)
Wanneer een hersentumor op de conventionele manier met radiotherapie wordt bestreden, worden niet alleen de kwaadaardige cellen door de straling geraakt; er vallen ook nogal wat onschuldige slachtoffers onder de nog gezonde cellen. De wiskundige Corine Vroegindeweij modelleerde voor de hersenen een subtielere bestralingsmethode en promoveerde twee weken geleden op deze Boron Neutron Capture Theory, ofwel BNCT.
Vroegindeweij richtte haar onderzoek op de glioblastoma multiforme, een inktvisachtige tumorsoort, die meestal bestaat uit een moederkern met tentakels en daardoor met traditionele radiotherapie moeilijk te bestrijden is, omdat daarmee ook veel gezonde cellen aan de straling blootgesteld worden. BNCT daarentegen concentreert de straling in de tumorcellen. De therapie is gebaseerd op twee componenten, te weten boriumatomen en neutronen, die afzonderlijk in de juiste dosering nauwelijks schade toebrengen aan de hersencellen, terwijl de combinatie ervan voor een nucleaire reactie zorgt die plaatselijk straling oplevert. Daardoor wordt de DNA-structuur van de zieke cellen vernietigd en de verdere verspreiding van de tumor voorkomen.
De boriumatomen worden met behulp van een zogeheten drager via de bloedbaan bij de tumor gebracht. Doordat bij de zieke cellen de bloed-hersenbarrière (de wand tussen bloedvaten en hersenen) beschadigd is, kunnen de dragermoleculen juist op die plaatsen de bloedbaan verlaten, via de gaten in de heg, als het ware.
Vervolgens worden de hersenen van buitenaf bestraald met neutronen. Wanneer die de boriumatomen bereiken, treedt een reactie op waarbij een lithium- en een heliumkern (alfa-deeltje) worden uitgezonden. De invloedssfeer van deze deeltjes, hun weglengte, is ongeveer gelijk aan de diameter van een cel, waardoor alleen schade wordt toegebracht in de cellen waar het borium zich bevindt. ,,Terwijl bij traditionele radiotherapie fotonen worden gebruikt, die een weglengte van centimeters hebben”, legt Vroegindeweij uit. ,,Die huppelen vrolijk overal doorheen.”
Bij de nucleaire reactie gaat het erom of er voldoende energie in de celkern wordt afgezet om het DNA te vernietigen. ,,Hoe dichter het borium zich bij die kern bevindt, hoe effectiever de reactie is”, legt Vroegindeweij uit. ,,Dat komt doordat de deeltjes die vrijkomen bij de reactie maar een heel kleine reikwijdte hebben. Dus wil je weten waar in de cel de borium-atomen – die niet homogeen verdeeld zitten – precies terecht komen. Daar kun je achter komen als je het transport van die atomen heel gedetailleerd beschrijft, wat ik gedaan heb metbehulp van Monte-Carlo technieken. Die heb ik daarna geverifieerd met enkele experimenten.”
De Monte-Carlo techniek is een statistische methode die je gebruikt wanneer een fysische beschrijving van een ingewikkeld proces onuitvoerbaar complexe berekeningen met zich mee zou brengen. Door het proces maar vaak genoeg te simuleren krijg je toch een uitkomst. Zoals het bij het gooien van een dobbelsteen ondoenlijk is om met behulp van mechanica uit te rekenen op welke kant hij zal rollen, terwijl je wel weet dat hij ongeveer zeventien keer op de zes zal vallen als je honderd keer gooit. Vroegindeweij gebruikte deze wiskundige truc om allerlei beginvoorwaarden te variëren en zo na vele simulaties inzicht te krijgen in het complexe geheel van borium-reactie en bijreacties.
Het opgestelde model controleerde ze vervolgens met metingen. Vroegindeweij: ,,Daarvoor gebruikte ik de Chinese hamstercel. Dat is de standaard voor dit soort experimenten, hij lijkt op de hersencel. Je neemt een buisje met cellen, voegt er borium aan toe en beschiet ze met neutronen. Als dan bijvoorbeeld vijftig van de honderd cellen gestorven zijn – dat wordt zichtbaar doordat ze zich niet meer delen – kun je terugrekenen waar in de cel de nucleaire reactie heeft plaatsgevonden en waar de borium-atomen hebben gezeten. Het bleek dat de metingen goed overeenkwamen met de berekeningen.”
Opensnijden
Vroegindeweij beperkte haar onderzoek niet tot het cellulaire niveau. Een belangrijke invoervariabele bij de modellering is namelijk de energie van de neutronen op het moment dat ze het borium bereiken. Die energie is op haar beurt weer afhankelijk van de beginsnelheid van de neutronen, en van de diepte waarop de tumor zich bevindt. ,,Ter plaatse van de tumor moeten de neutronen een lage energie hebben, anders schieten ze hun doel – het borium – voorbij”, aldus Vroegindeweij. ,,Dat worden thermische neutronen genoemd. Een tumor die net aan de oppervlakte ligt, moet dus ook met dergelijke neutronen bestraald worden. Maar bij diepergelegen tumoren werkt dat niet, omdat het aantal thermische neutronen snel afneemt naarmate men dieper in het weefsel komt, aangezien ze al op de eerdere lagen botsen en daar energie verliezen. Om dat probleem te verhelpen kun je natuurlijk de schedel opensnijden, zoals de Japanners doen. Onze oplossing is echter om dan zogeheten epithermische neutronen te gebruiken. Die hebben meer energie, kunnen daardoor dieper penetreren en zijn juist thermisch geworden als ze het gezwel bereiken.”
Om die indringdikte te modelleren deed Vroegindeweij onderzoek aan een ‘fantoom’, een bak water die een hoofd voorstelt. ,,Zo’n fantoom is een goed gedefinieerd iets, waar je lekker aan kunt rekenen”, zegt ze. ,,In tegenstelling tot echte hoofden, met al die rare uitsteeksels als oren en neuzen. Met behulp van het fantoom heb ik het spectrum van de neutronen bepaald op verschillende dieptes. Zodat ik wist hoeveel energie de deeltjes hebben op twee, vijf of tien centimeter. Dat was vervolgens dus de invoer voor de berekeningen op de microscopische schaal van de cel.”
Voor veel van het onderzoek waren naast epithermische toch ook thermische neutronen nodig. Apparatuur daarvoor bestond echter alleen in de VS, Zweden en Japan, en niet in Petten, waar Vroegindeweij haar promotieonderzoek verrichtte bij het Energieonderzoek Centrum Nederland (ECN). Daarom paste ze de Lage Flux Reactor van het centrum aan om de neutronen met de juiste energie te kunnen genereren.
,,In Petten was al een Hoge Flux Reactor, de HFR, met een epithermische bundel, maar als ik die had willen gebruiken voor de thermische bundel, dan had ik hem helemaal moeten verbouwen”, aldus Vroegindeweij. ,,De LFR was kleinschaliger en flexibeler. Die konden ze gewoon op verzoek laten draaien. Mijn aanpassingen bestonden uit grafieten en loden platen om de neutronen precies de goede, lage snelheid te geven en de ongewenste deeltjes te filtreren. Ook dit proces van neutronen-generatie heb ik helemaal gemodelleerd, weer met een combinatie van Monte-Carlo en deterministische technieken. Het determinisme geeft indicaties, Monte-Carlo geeft de details. Alleen kost het de computer dan twee tot drie weken om alles door te rekenen.”
,,Ik heb dus gewerkt op het niveau van meters, toen ik met die reactor bezig was, op het niveau van centimeters met die fantoomberekeningen en op het niveau van micrometers, toen ik de processen in de cel zelf modelleerde. De uitkomsten van het ene deelproces vormden weer de invoer van het volgende, en zo heb ik een redelijk model gemaakt van de hele BNCT-therapie. Het zal vooral gebruikt worden als leermiddel en gereedschap voor radiobiologen. En als stap in het totale BNCT-onderzoek natuurlijk.”
(M.P.)
Do you have a question or comment about this article?
delta@tudelft.nl
Comments are closed.