In Nederland breken jaarlijks 83 duizend 55-plussers hun botten als gevolg van osteoporose. Organon, Universiteit Twente en de TU Delft werken samen om dit te voorkomen.
Terwijl het terrein van Akzo Nobel volstroomt met bezoekers die de eerste kwartaalcijfers van 2004 van het chemieconcern willen horen, pipetteert Koen Dechering van de afdeling Target discovery van Organon (onderdeel van Akzo Nobel) soepeltjes wat dna bij een paarsachtige oplossing. In deze oplossing zitten muizencellen die nog ongeprogrammeerd zijn: ze kunnen nog uitgroeien tot botcel of spiercel; in het laboratorium in Oss is het de bedoeling dat ze uitgroeien tot botcellen.
Dechering doet onderzoek naar botcellen met als doel: osteoporose (botontkalking) stoppen en therapieën vinden waarbij botweefsel weer aangroeit.
Een op de vier vrouwen heeft na de menopauze last van osteoporose, een aandoening die bij vrouwen vaak ontstaat door een verstoorde hormoonspiegel. “De helft van de wereldbevolking is vrouw, en de meeste halen de menopauze wel, dat is toch een behoorlijke markt”, zegt Dechering. Maar ook mannen hebben er last van: een op de twaalf krijgt ouderdomsosteoporose. Verder hebben mensen die langdurig en veel ontstekingsremmers gebruiken die op corticosteroïden zijn gebaseerd, zoals prednison, meer kans op osteoporose. “Osteoporose is geen luxeprobleem of een life style-ziekte. Vanwege botontkalking breken ouderen gemakkelijk hun botten. Bij bijvoorbeeld een gebroken heup worden ouderen bedlegerig, afhankelijk van zorg en verpleging, en vaak is dat toch het begin van het einde.”
Organon heeft al lang medicijnen als Livial op de markt om botontkalking bij vrouwen tegen te gaan. Vrouwen maken na de menopauze minder van het hormoon oestrogeen aan. De huidige hormoonpreparaten vullen dit tekort op. De stoffen uit het geneesmiddel binden aan receptoren aan de cel en kunnen zo naar binnen. Dechering: “Wij willen een andere benadering, eentje die inzicht geeft in de mechanismen van botvorming zodat we daar op kunnen aangrijpen.”
Terwijl Organon zich richt op osteoporose, richt de vakgroep polymeerchemie en biomaterialen van de Universiteit Twente (UT) zich op tissue engineering, ofwel botherstel. “Wij proberen levende botimplantaten te maken”, zegt Jan de Boer van de UT. Volgens de universitair docent kunnen deze implantaten botgaten opvullen die ontstaan na een ongeluk of ziekte, maar ook bij kunstheupen zijn deze implantaten nodig. “Een kunstheup is een titaniumpin met een kop erop. Na tien tot vijftien jaar gaat de kunstheup loszitten omdat het omliggende botweefsel verdwijnt. Letterlijk verdwijnt, want we kennen de achterliggende mechanismen niet. Maar wel weten we dat het erg pijnlijk is voor de patiënt. Vanuit deze problemen ontstond de behoefte aan tissue engineering. We willen botvullers ontwikkelen van het celmateriaal van de mensen zelf, zodat zo’n kunstheup kan worden opgevuld.”
Geit
Beide onderzoekers willen daarom weten hoe botcellen worden gevormd, maar elk voor een verschillende toepassing: Organon wil nieuwe medicijnen, UT wil botimplantaten. Dus besloten ze samen te werken.
Bekend is hoe botcellen vanaf voorlopercellen met groeifactoren (die het lichaam aanmaakt) uitgroeien tot botcellen. “Maar we weten niet welke genen daarbij betrokken zijn en hoe ze elkaar onderling beïnvloeden”, zegt Dechering. Zodra dat inzicht er wel is hoopt hij een medicijn te ontwikkelen dat botvorming stimuleert. De Boer heeft een ander doel: “We kunnen al botimplantaten vormen in de rug van een muis. Ook in een geit, waarin een gat in een bot is gemaakt,is het ons gelukt bot aan te laten groeien. Maar we willen uiteindelijk toe naar implantaten voor de mens.”
Aan de UT maken ze botimplantaten op een soort suikerklontje van calciumfosfaat. Hierop worden menselijke voorlopercellen geplaatst die daar tot botcellen uitgroeien. In de toekomst zal het klompje bot dan teruggezet worden in het lichaam. Een probleem daarbij is de kwaliteit van de botvormende cellen: die is voor elke patiënt anders. Bovendien blijkt dat groeifactoren slechts een klein deel benutten van de botvormende capaciteit van de voorlopercellen.
Genetisch netwerk
Er gebeurt van alles in een cel die uitgroeit tot een botcel: genen worden afgeschreven, eiwitten aangemaakt en die eiwitten beïnvloeden de genactiviteit, of juist niet, en daardoor worden weer minder eiwitten afgeschreven of juist meer.
Welke genen actief zijn, zien onderzoekers op een microarray (dna-chip) waarmee dertigduizend genen tegelijk kunnen worden bekeken.
Dechering vult de chips met materiaal van botcellen in wording. Daarna stuurt hij de chips op naar de Delftse bio-informaticus dr.ir. EugÈne van Someren van de Informatie- en communicatietheorie groep (faculteit Elektrotechniek, Wiskunde en Informatica, EWI), die de chips bekijkt zodat hij weet welke genen actief zijn bij botvorming.
Die dertigduizend datapuntjes zeggen alleen maar iets over de activiteit van genen, meer niet. De gegevens vertellen niets over de beïnvloeding van genen onderling en of ze elkaar aansturen of niet. Om dat te bereiken, bekijkt Van Someren diverse dna-chips naast elkaar, die op verschillende tijdstippen zijn gevuld met cellen. Zo kan hij in de tijd de genactiviteit volgen. Dat betekent ook dat als hij achttien chips tegelijk bekijkt, achttien maal dertigduizend datapunten moet analyseren.
Een dergelijke hoeveelheid gegevens is voor een mens niet meer te bevatten. Daarom bouwt Van Someren een genetisch netwerk dat kan vertellen welke genen elkaar beïnvloeden. “Ik visualiseer een dataset op een ander manier”, zegt hij in het EWI-gebouw op de elfde verdieping. “Hoe sturen genen elkaar aan? Welke genen doen wat als een cel uitgroeit tot een botcel? Dat netwerk van interacties achterhaal ik.” “Daardoor ontstaat een oorzaak-gevolgverhaal”, vult Dechering zijn collega aan.
Het netwerk dat Van Someren gaat ophelderen, bestaat uit vele knooppunten met allerlei vertakkingen. Belangrijke knooppunten denkt Van Someren straks te kunnen aanwijzen. De gedachte is dat vervolgens met medicijnen op bepaalde knooppunten kan worden ingegrepen zodat botcelaanmaak wordt gestopt of juist gestimuleerd. Maar daarvoor moet dus eerst het genetische netwerk worden opgehelderd. Dat doet hij met algoritmen, rekenprogrammaatjes die zoeken naar patronen in de databrij.
Tot nu toe gaat het de bio-informaticus voor de wind: Van Someren heeft een voorlopig netwerk van genen gevonden die betrokken zijn bij het uitgroeien van voorlopercellen naar een bot- of spiercel.
Het netwerk is op te delen in vier modules of groepen van genen: één groep zorgt voor behoud en groei van cellen, een andere zorgt dat cellen zich naar spiercellen ontwikkelen, een derde groep bereidt cellen voor om zich tot botcellen te ontwikkelen en een laatste groep zorgt dat de botcellen worden gemineraliseerd tot bot.
Van Someren is enthousiast. “Ik kan niet claimen dat dit het genetische netwerk al is, maar de eigenschappen van het netwerk en de relaties lijken overeen te komen met biologische inzichten en zeker waardevolle informatie te bevatten. Dit is alvast een publicatie waard.”
Wat onderzoekers niet begrijpen is waarom slechts een gedeelte van iemands voorlopercellen uitgroeit tot bot en het andere gedeelte tot andere weefsels, zoals spieren. Om te achterhalen welke genen hierbij betrokken zijn, worden binnenkort dna-chips gemaakt met cellen die bot vormen en cellen die dat niet doen. Van Someren gaat dan met classificatie algoritmen aan de gang. “Daarmee maak ik twee klassen zodat ik vooraf kan voorspellen welke cellen bot worden en welke niet.” Hiermee denken de onderzoekers dat ze botvormende medicijnen kunnen vinden.
Koffiedik
Drie dagen later haalt Dechering zijn experiment uit de stoof in het laboratorium in Oss. Een zucht klinkt. “Zoals zo vaak is het gedeeltelijk gelukt en roept het ook weer nieuwe vragen op”, zegt Dechering terwijl hij naar zijn muizencellen kijkt.
“De ontwikkeling van botcellen is achtergebleven, maar dat kan ook door een technisch probleem komen. Er zijn meer experimenten nodig om de functie van dit gen te achterhalen.”
Nu gebeuren alle proeven nog met muizencellen in reageerbuisjes (in vitro), maar over drie jaar, als het project bijna is afgelopen, wil De Boer een aantal genen in handen hebben, zodat hij botvorming in levende dieren (in vivo) kan bereiken. “De voorspellingen van Van Someren, namelijk welk gen er betrokken is bij botvorming, gaan we toetsen in een levende muis. Het blijft dus niet bij computervoorspellingen en gekweekte cellen in een bakje maar om botvorming in levende dieren.”
Het ultieme doel voor de UT is levende botimplantaten in de mens. “Op dit gebied wordt wereldwijd heel veel gedaan maar wanneer die implantaten er zijn weet ik niet, dat is nu nog koffiedik kijken.”
De onderzoekers hebben drie jaar uitgetrokken voor dit onderzoek waarvoor 3,4 miljoen euro is gereserveerd. Senter (een subsidieverstrekker van het ministerie van EZ) betaalt de helft. Maar wat zien we daar over drie jaar van terug? Dechering: “Dan hebben we tenminste vijf nieuwe genen gevonden. We willen dan een molecuul in handen hebben dat we hier bij Organon aan de chemici kunnen geven, zo van: ga hier stoffen tegen maken om botgroei te stimuleren. Verder hebben we dan nieuwe therapeutische concepten ontwikkeld.”
Om dit te realiseren hebben onderzoekers nieuwe technologieën nodig, zoals de wiskundige benadering van genetische netwerken van Van Someren. “Er komt een nieuwe tijd aan voor biologen”, zegt Dechering. “Toen in 2001 het humane genoom project klaar was, kwamen we voor een verassing te staan. De mens had dertigduizend genen en dat is niet veel vergeleken met een worm die twintigduizend genen heeft. Wij hadden verwacht dat de mens veel meer genen zou hebben. Maar met tienduizend genen extra zijn talloze combinaties meer te maken. Ook werd toen duidelijk dat één gen niet codeert voor één eiwit, dat vele genen elkaar beïnvloeden maar ook dat meerdere genen kunnen coderen voor één eiwit. Dat maakt dat er alsnog miljarden combinaties mogelijk zijn. Wil je die achterhalen dan hebben we bio-informatica nodig voor verklarende wiskundige modellen. Ik denk daarom dat mensen als Van Someren toekomstige biologische problemen gaan oplossen.”
Jaarlijks breken zo’n 83 duizend 55-plussers hun botten als gevolg van osteoporose.(Foto’s: Hollandse Hoogte)
‘De helft van de wereldbevolking is vrouw, dat is toch een behoorlijke markt.’
Terwijl het terrein van Akzo Nobel volstroomt met bezoekers die de eerste kwartaalcijfers van 2004 van het chemieconcern willen horen, pipetteert Koen Dechering van de afdeling Target discovery van Organon (onderdeel van Akzo Nobel) soepeltjes wat dna bij een paarsachtige oplossing. In deze oplossing zitten muizencellen die nog ongeprogrammeerd zijn: ze kunnen nog uitgroeien tot botcel of spiercel; in het laboratorium in Oss is het de bedoeling dat ze uitgroeien tot botcellen.
Dechering doet onderzoek naar botcellen met als doel: osteoporose (botontkalking) stoppen en therapieën vinden waarbij botweefsel weer aangroeit.
Een op de vier vrouwen heeft na de menopauze last van osteoporose, een aandoening die bij vrouwen vaak ontstaat door een verstoorde hormoonspiegel. “De helft van de wereldbevolking is vrouw, en de meeste halen de menopauze wel, dat is toch een behoorlijke markt”, zegt Dechering. Maar ook mannen hebben er last van: een op de twaalf krijgt ouderdomsosteoporose. Verder hebben mensen die langdurig en veel ontstekingsremmers gebruiken die op corticosteroïden zijn gebaseerd, zoals prednison, meer kans op osteoporose. “Osteoporose is geen luxeprobleem of een life style-ziekte. Vanwege botontkalking breken ouderen gemakkelijk hun botten. Bij bijvoorbeeld een gebroken heup worden ouderen bedlegerig, afhankelijk van zorg en verpleging, en vaak is dat toch het begin van het einde.”
Organon heeft al lang medicijnen als Livial op de markt om botontkalking bij vrouwen tegen te gaan. Vrouwen maken na de menopauze minder van het hormoon oestrogeen aan. De huidige hormoonpreparaten vullen dit tekort op. De stoffen uit het geneesmiddel binden aan receptoren aan de cel en kunnen zo naar binnen. Dechering: “Wij willen een andere benadering, eentje die inzicht geeft in de mechanismen van botvorming zodat we daar op kunnen aangrijpen.”
Terwijl Organon zich richt op osteoporose, richt de vakgroep polymeerchemie en biomaterialen van de Universiteit Twente (UT) zich op tissue engineering, ofwel botherstel. “Wij proberen levende botimplantaten te maken”, zegt Jan de Boer van de UT. Volgens de universitair docent kunnen deze implantaten botgaten opvullen die ontstaan na een ongeluk of ziekte, maar ook bij kunstheupen zijn deze implantaten nodig. “Een kunstheup is een titaniumpin met een kop erop. Na tien tot vijftien jaar gaat de kunstheup loszitten omdat het omliggende botweefsel verdwijnt. Letterlijk verdwijnt, want we kennen de achterliggende mechanismen niet. Maar wel weten we dat het erg pijnlijk is voor de patiënt. Vanuit deze problemen ontstond de behoefte aan tissue engineering. We willen botvullers ontwikkelen van het celmateriaal van de mensen zelf, zodat zo’n kunstheup kan worden opgevuld.”
Geit
Beide onderzoekers willen daarom weten hoe botcellen worden gevormd, maar elk voor een verschillende toepassing: Organon wil nieuwe medicijnen, UT wil botimplantaten. Dus besloten ze samen te werken.
Bekend is hoe botcellen vanaf voorlopercellen met groeifactoren (die het lichaam aanmaakt) uitgroeien tot botcellen. “Maar we weten niet welke genen daarbij betrokken zijn en hoe ze elkaar onderling beïnvloeden”, zegt Dechering. Zodra dat inzicht er wel is hoopt hij een medicijn te ontwikkelen dat botvorming stimuleert. De Boer heeft een ander doel: “We kunnen al botimplantaten vormen in de rug van een muis. Ook in een geit, waarin een gat in een bot is gemaakt,is het ons gelukt bot aan te laten groeien. Maar we willen uiteindelijk toe naar implantaten voor de mens.”
Aan de UT maken ze botimplantaten op een soort suikerklontje van calciumfosfaat. Hierop worden menselijke voorlopercellen geplaatst die daar tot botcellen uitgroeien. In de toekomst zal het klompje bot dan teruggezet worden in het lichaam. Een probleem daarbij is de kwaliteit van de botvormende cellen: die is voor elke patiënt anders. Bovendien blijkt dat groeifactoren slechts een klein deel benutten van de botvormende capaciteit van de voorlopercellen.
Genetisch netwerk
Er gebeurt van alles in een cel die uitgroeit tot een botcel: genen worden afgeschreven, eiwitten aangemaakt en die eiwitten beïnvloeden de genactiviteit, of juist niet, en daardoor worden weer minder eiwitten afgeschreven of juist meer.
Welke genen actief zijn, zien onderzoekers op een microarray (dna-chip) waarmee dertigduizend genen tegelijk kunnen worden bekeken.
Dechering vult de chips met materiaal van botcellen in wording. Daarna stuurt hij de chips op naar de Delftse bio-informaticus dr.ir. EugÈne van Someren van de Informatie- en communicatietheorie groep (faculteit Elektrotechniek, Wiskunde en Informatica, EWI), die de chips bekijkt zodat hij weet welke genen actief zijn bij botvorming.
Die dertigduizend datapuntjes zeggen alleen maar iets over de activiteit van genen, meer niet. De gegevens vertellen niets over de beïnvloeding van genen onderling en of ze elkaar aansturen of niet. Om dat te bereiken, bekijkt Van Someren diverse dna-chips naast elkaar, die op verschillende tijdstippen zijn gevuld met cellen. Zo kan hij in de tijd de genactiviteit volgen. Dat betekent ook dat als hij achttien chips tegelijk bekijkt, achttien maal dertigduizend datapunten moet analyseren.
Een dergelijke hoeveelheid gegevens is voor een mens niet meer te bevatten. Daarom bouwt Van Someren een genetisch netwerk dat kan vertellen welke genen elkaar beïnvloeden. “Ik visualiseer een dataset op een ander manier”, zegt hij in het EWI-gebouw op de elfde verdieping. “Hoe sturen genen elkaar aan? Welke genen doen wat als een cel uitgroeit tot een botcel? Dat netwerk van interacties achterhaal ik.” “Daardoor ontstaat een oorzaak-gevolgverhaal”, vult Dechering zijn collega aan.
Het netwerk dat Van Someren gaat ophelderen, bestaat uit vele knooppunten met allerlei vertakkingen. Belangrijke knooppunten denkt Van Someren straks te kunnen aanwijzen. De gedachte is dat vervolgens met medicijnen op bepaalde knooppunten kan worden ingegrepen zodat botcelaanmaak wordt gestopt of juist gestimuleerd. Maar daarvoor moet dus eerst het genetische netwerk worden opgehelderd. Dat doet hij met algoritmen, rekenprogrammaatjes die zoeken naar patronen in de databrij.
Tot nu toe gaat het de bio-informaticus voor de wind: Van Someren heeft een voorlopig netwerk van genen gevonden die betrokken zijn bij het uitgroeien van voorlopercellen naar een bot- of spiercel.
Het netwerk is op te delen in vier modules of groepen van genen: één groep zorgt voor behoud en groei van cellen, een andere zorgt dat cellen zich naar spiercellen ontwikkelen, een derde groep bereidt cellen voor om zich tot botcellen te ontwikkelen en een laatste groep zorgt dat de botcellen worden gemineraliseerd tot bot.
Van Someren is enthousiast. “Ik kan niet claimen dat dit het genetische netwerk al is, maar de eigenschappen van het netwerk en de relaties lijken overeen te komen met biologische inzichten en zeker waardevolle informatie te bevatten. Dit is alvast een publicatie waard.”
Wat onderzoekers niet begrijpen is waarom slechts een gedeelte van iemands voorlopercellen uitgroeit tot bot en het andere gedeelte tot andere weefsels, zoals spieren. Om te achterhalen welke genen hierbij betrokken zijn, worden binnenkort dna-chips gemaakt met cellen die bot vormen en cellen die dat niet doen. Van Someren gaat dan met classificatie algoritmen aan de gang. “Daarmee maak ik twee klassen zodat ik vooraf kan voorspellen welke cellen bot worden en welke niet.” Hiermee denken de onderzoekers dat ze botvormende medicijnen kunnen vinden.
Koffiedik
Drie dagen later haalt Dechering zijn experiment uit de stoof in het laboratorium in Oss. Een zucht klinkt. “Zoals zo vaak is het gedeeltelijk gelukt en roept het ook weer nieuwe vragen op”, zegt Dechering terwijl hij naar zijn muizencellen kijkt.
“De ontwikkeling van botcellen is achtergebleven, maar dat kan ook door een technisch probleem komen. Er zijn meer experimenten nodig om de functie van dit gen te achterhalen.”
Nu gebeuren alle proeven nog met muizencellen in reageerbuisjes (in vitro), maar over drie jaar, als het project bijna is afgelopen, wil De Boer een aantal genen in handen hebben, zodat hij botvorming in levende dieren (in vivo) kan bereiken. “De voorspellingen van Van Someren, namelijk welk gen er betrokken is bij botvorming, gaan we toetsen in een levende muis. Het blijft dus niet bij computervoorspellingen en gekweekte cellen in een bakje maar om botvorming in levende dieren.”
Het ultieme doel voor de UT is levende botimplantaten in de mens. “Op dit gebied wordt wereldwijd heel veel gedaan maar wanneer die implantaten er zijn weet ik niet, dat is nu nog koffiedik kijken.”
De onderzoekers hebben drie jaar uitgetrokken voor dit onderzoek waarvoor 3,4 miljoen euro is gereserveerd. Senter (een subsidieverstrekker van het ministerie van EZ) betaalt de helft. Maar wat zien we daar over drie jaar van terug? Dechering: “Dan hebben we tenminste vijf nieuwe genen gevonden. We willen dan een molecuul in handen hebben dat we hier bij Organon aan de chemici kunnen geven, zo van: ga hier stoffen tegen maken om botgroei te stimuleren. Verder hebben we dan nieuwe therapeutische concepten ontwikkeld.”
Om dit te realiseren hebben onderzoekers nieuwe technologieën nodig, zoals de wiskundige benadering van genetische netwerken van Van Someren. “Er komt een nieuwe tijd aan voor biologen”, zegt Dechering. “Toen in 2001 het humane genoom project klaar was, kwamen we voor een verassing te staan. De mens had dertigduizend genen en dat is niet veel vergeleken met een worm die twintigduizend genen heeft. Wij hadden verwacht dat de mens veel meer genen zou hebben. Maar met tienduizend genen extra zijn talloze combinaties meer te maken. Ook werd toen duidelijk dat één gen niet codeert voor één eiwit, dat vele genen elkaar beïnvloeden maar ook dat meerdere genen kunnen coderen voor één eiwit. Dat maakt dat er alsnog miljarden combinaties mogelijk zijn. Wil je die achterhalen dan hebben we bio-informatica nodig voor verklarende wiskundige modellen. Ik denk daarom dat mensen als Van Someren toekomstige biologische problemen gaan oplossen.”
Jaarlijks breken zo’n 83 duizend 55-plussers hun botten als gevolg van osteoporose.(Foto’s: Hollandse Hoogte)
‘De helft van de wereldbevolking is vrouw, dat is toch een behoorlijke markt.’
Comments are closed.